Mentre viviamo, il nostro DNA subisce continuamente danni che potrebbero avere conseguenze disastrose. Tuttavia, quasi tutti noi abbiamo un sistema di riparazione che li previene. I bambini nati con l’anemia di Fanconi non sono così fortunati. Questa rara malattia ereditaria colpisce il gene FANCA, uno degli oltre 20.000 che hanno gli esseri umani, responsabile della riparazione del DNA. Il difetto provoca malformazioni, un aumento del rischio di cancro o di insufficienza del midollo osseo e potrebbe essere curato solo con un trapianto di midollo da un donatore compatibile. Questo intervento non è sempre possibile e comporta rischi come una maggiore incidenza di alcuni tumori. Ora, il lavoro di oltre due decenni di un team di ricercatori guidati dalla Spagna sta cambiando le prospettive dei pazienti e delle loro famiglie. Oggi, la rivista La Lancetta pubblica i risultati di uno studio clinico che dimostra l’efficacia e la sicurezza della terapia genica contro l’anemia di Fanconi.
Per applicare questa terapia, le cellule staminali sono state prima estratte dal midollo osseo di nove pazienti, bambini tra i tre ei sette anni, presso l’Ospedale pediatrico Niño Jesús di Madrid e nella Vall d’Hebron di Barcellona. Una volta purificate, un team del Centro per la ricerca energetica, ambientale e tecnologica (Ciemat) ha utilizzato un virus geneticamente modificato per introdurre il gene FANCA corretto in queste cellule. Poche ore dopo, come se si trattasse di un’autotrasfusione, ai pazienti venivano nuovamente iniettate le loro cellule modificate. Dopo sette anni di follow-up, lo studio dimostra che le cellule staminali modificate attecchiscono nei pazienti e sostituiscono quelle danneggiate, superando in due di essi il 90% del totale. Il risultato, che mostra per la prima volta una terapia genica in grado di correggere la progressione dell’insufficienza del midollo osseo, è riuscito laddove quattro team americani di altissimo livello avevano fallito.
Il trionfo è stato possibile grazie alla collaborazione di numerosi ricercatori e centri attraverso il CIBER per le Malattie Rare (CIBERER). Ora l’azienda farmaceutica Rocket Pharmaceuticals, da cui nel 2016 è stata concessa la licenza per il vettore virale e il procedimento, sta conducendo una sperimentazione internazionale con più pazienti e sta negoziando con le agenzie di regolamentazione degli Stati Uniti e dell’Europa, la FDA e l’EMA, approvare il trattamento. Anche i pazienti e i loro familiari, riuniti nella Fondazione Anemia Fanconi, hanno avuto un ruolo fondamentale, collaborando con i ricercatori nello sviluppo della terapia.
Juan Bueren, ricercatore CIEMAT e promotore del progetto per due decenni, evidenzia alcune particolarità del suo lavoro. “A differenza di altri protocolli di terapia genica, non sottoponiamo il condizionamento alla chemioterapia, cosa che viene fatta in altri studi per fare spazio nel midollo osseo in modo che le cellule infuse si innestino meglio e più velocemente”, spiega. Somministrare un trattamento come la chemioterapia a un paziente affetto da questa anemia, caratterizzata da un fallimento nella riparazione del DNA, provoca effetti collaterali significativi, ma c’è il rischio che il trapianto di nuove cellule fallisca. Ma non è stato così.
Anche Julián Sevilla, ematologo dell’Ospedale Pediatrico Universitario Niño Jesús e ricercatore principale degli studi clinici, sottolinea la minore aggressività di questo tipo di terapia rispetto al trapianto di midollo osseo. “In un trapianto si sostituiscono il midollo e il sangue del paziente con cellule sane provenienti da un donatore, ma quando il trattamento viene effettuato con le cellule del paziente, non c’è rischio di rigetto e il paziente non riceve la chemioterapia necessaria per il trapianto,” sottolinea. “I pazienti che ricevono un trapianto possono trascorrere mesi in ospedale e con questa terapia passano solo 48 ore in osservazione e possono tornare a casa”, aggiunge.
Un’altra delle protagoniste di questo successo è Paula Río, ricercatrice del CIEMAT che ha completato la sua tesi di dottorato vent’anni fa attorno a questo progetto, quando era appena agli inizi. Scoprì poi che c’erano somiglianze tra l’anemia di Fanconi nei topi e la malattia umana e che gli animali potevano essere usati come modello per poi creare una terapia curativa, prima per loro e poi per le persone. “È stato un lavoro in cui abbiamo dovuto imparare che ciò che era stato utile per altre terapie geniche per altre malattie potrebbe non essere utile nel nostro caso”, afferma Río. Hanno visto che, a causa di difetti di riparazione del DNA, le cellule di questi pazienti erano più danneggiate di quelle di chi soffriva di altre malattie rare. Ciò rendeva il midollo osseo scarso e richiedeva tecniche di raccolta speciali o la riduzione dei tempi di coltura. Hanno anche cambiato il vettore virale utilizzato per introdurre il gene funzionale, qualcosa che aveva causato il fallimento di progetti precedenti perché aumentava il rischio di leucemia e altri effetti avversi. “Abbiamo imparato dai risultati negativi, da ciò che non è emerso in altri studi, per non ripetere gli stessi errori; “Ci sono stati molti anni di piccole ottimizzazioni”, ricorda Río.
L’ultimo pilastro di questo progetto è quello sostenuto dai pazienti e dalle loro famiglie, riuniti attorno alla Fondazione Anemia Fanconi, che da vent’anni collabora strettamente con ricercatori e medici. La sua portavoce, Aurora de la Cal, commenta che “20 anni fa, quando ai pazienti e ai parenti si cominciò a parlare degli studi sulla terapia genica, sembrava fantascienza”. Ora le famiglie stanno vedendo miglioramenti. «Alcuni ci dicono: mio figlio non poteva andare ad una festa di compleanno, perché non lo sopportava, oppure non poteva giocare a calcio, oppure doveva restare a casa, perché era sempre stanco; Non sappiamo se è la terapia genica, ma ora può condurre una vita normale”, dice De la Cal. “Ad altri pazienti, che non avevano un donatore di midollo, è stata data la speranza di otto o dieci anni di rimanendo stabile, l’esperienza delle famiglie è che ha migliorato la loro vita”, riassume.