Un esercito di virus contro i superbatteri: la scienza recupera i fagi per combattere la resistenza agli antibiotici | Salute e benessere

Si sta preparando una grande battaglia microscopica. Virus mangia-batteri contro superbatteri resistenti agli antibiotici. L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha classificato la resistenza a questi farmaci come “una delle maggiori minacce alla salute globale” – potrebbe uccidere 208 milioni di persone in 25 anni – e la scienza si è impegnata a porvi rimedio da diversi fronti. Uno di questi è stato quello di salvare dalla storia la terapia dei fagi, che consiste nell’utilizzare virus batteriofagi (fagi) per sterminare i batteri resistenti.

Migliaia di pazienti trattati ne hanno dimostrato il potenziale terapeutico nell’ultimo secolo, ma la conoscenza ancora limitata dell’immensa popolazione di fagi presente sul pianeta e la complessità di adattare questa strategia all’attuale quadro normativo fanno sì che la terapia fagica non finisca spento. L’impegno scientifico per armare un esercito di fagi contro i supermicrobi resta fermo e un consorzio internazionale a cui partecipano ricercatori spagnoli ha appena ricevuto 1,2 milioni di euro dall’Unione Europea per approfondire la conoscenza di questi virus che si nutrono di batteri.

La terapia fagica ha più di un secolo di storia: fin dai suoi esordi, l’idea era quella di utilizzare il meccanismo di questi virus, capaci di infettare o uccidere le cellule batteriche senza danneggiare il resto dell’organismo, per distruggere i microbi che causano gravi infezioni. Questo era il piano. E ha funzionato. Ma con la scoperta e l’espansione della penicillina a metà del secolo scorso, la terapia fagica cadde nell’oblio in Occidente; la ricerca continuò nell’Europa orientale e nell’Unione Sovietica. La sua rinascita globale è emersa proprio quando alcuni antibiotici hanno raggiunto il picco e una manciata di famiglie di batteri sono diventate resistenti a tutti i farmaci disponibili per annientarli.

La comunità scientifica ha visto un’opportunità nella terapia fagica e la ricerca ha premuto l’acceleratore. Una recensione libanese pubblicata qualche settimana fa sulla rivista Giornale di resistenza antimicrobica globale ha confermato che la terapia fagica era in crescita negli Stati Uniti, in Europa e nel Medio Oriente. Un altro studio giapponese sullo stato attuale di questo approccio terapeutico coincide e presenta un paio di casi paradigmatici che cristallizzano la serietà dell’impegno scientifico: in Belgio, ad esempio, è stata istituita una banca nazionale dei fagi e l’Università della California, negli Stati Uniti , ha fondato il Centro per le Terapie e le Applicazioni Innovative con i fagi.

María del Mar Tomás, microbiologa del Complesso Ospedaliero Universitario di A Coruña (CHUAC) e coordinatrice del progetto internazionale dell’Istituto di Ricerca Biomedica di A Coruña (Inibic), spiega che i fagi si trovano ovunque nell’ambiente. Ovunque ci sia un batterio, ci saranno questi virus, che si contano in trilioni e trilioni: si stima che nell’oceano ci siano 10 alla potenza di 30 fagi. Quelli che interessano agli scienziati come terapia sono i fagi litici, che riconoscono il batterio e lo uccidono immediatamente. “Il fago arriva, riconosce i batteri e, per insediarsi al suo interno, ha bisogno di recettori. Una volta che si lega a questi recettori, integra il suo DNA e inizia a utilizzare i macchinari dei batteri per replicare le sue proteine ​​e creare minuscoli virus. Quando c’è un virus completo, i batteri scoppiano e avviene la lisi [descomposición del microbio]”.

Il piano iniziale degli scienziati era quello di utilizzare i fagi per uccidere i batteri, ma hanno anche scoperto che questi virus possono essere potenziatori degli antibiotici. “Si è visto, ed è per questo che l’Europa comincia a considerare i fagi litici come una medicina e ne vede il potenziale, nell’effetto sinergico con l’antibiotico. I fagi possono causare una risensibilizzazione dei batteri a questi farmaci e ciò ci consentirebbe di riutilizzare gli antibiotici che abbiamo perso”, afferma Tomás.

I trattamenti sono altamente personalizzati, basati sulla preparazione di un singolo fago o di un cocktail di più virus selezionati. per questo contro uno specifico batterio. Nella maggior parte dei casi trattati si trattava di persone che avevano già esaurito tutte le alternative terapeutiche, come un paziente affetto da fibrosi cistica e un’infezione disseminata. Mycobacterium ascessus che è stato trattato con successo con un cocktail di tre fagi dopo un trapianto di polmone: il trattamento ha eliminato il ceppo infettivo e ha migliorato la ferita chirurgica, la funzionalità epatica e le lesioni cutanee associate all’infezione.

Proprio Cristina Berastegui, del gruppo di ricerca di pneumologia dell’Istituto di Ricerca Vall d’Hebron (VHIR), ha partecipato ad uno studio analizzando 20 casi simili di infezione micobatterica trattati con fagi e ha concluso che più del 50% dei pazienti è migliorato. “I fagi non sono una panacea, ma rappresentano un futuro promettente contro le infezioni batteriche multiresistenti”, afferma lo pneumologo.

Esistono anche studi che hanno dimostrato il potenziale di questo approccio terapeutico nel trattamento della sepsi, delle infezioni del tratto urinario, dell’osteomielite o della polmonite, tra gli altri disturbi. Tomás assicura che nelle infezioni topiche, sulla pelle, come le superinfezioni di ulcere o ustioni, l’efficacia è intorno al 90%. “Esiste un gruppo francese che utilizza i fagi nelle infezioni delle protesi nell’operazione stessa e sta avendo un successo compreso tra l’80% e il 90%. Dove abbiamo meno successo è nella sepsi e nelle infezioni cardiovascolari”, afferma il microbiologo.

Una revisione scientifica pubblicata in Le malattie infettive di Lancet Nel 2022 ha analizzato più di 2.200 pazienti trattati con fagi nei primi due decenni di questo secolo e ha concluso che nel 79% dei casi si è verificato un miglioramento clinico e nell’87% dei pazienti trattati con batteriofagi i batteri sono stati eradicati. quello a cui erano diretti. Inoltre, gli effetti avversi sono stati registrati solo nel 7% dei casi e tutti erano lievi.

Tra i vantaggi dei fagi, gli esperti sottolineano la loro elevata specificità, ovvero sono altamente mirati a un batterio specifico, prevenendo danni alla normale flora del corpo. Vi è quindi meno rischio di effetti collaterali, come le infezioni secondarie causate dalla terapia antibiotica, che tendono ad attaccare uno spettro più ampio di microbi e spazzare via quelli cattivi, ma anche alcuni buoni, il che implica di fatto un danno al microbioma intestinale.

batteri persistenti

Nella guerra contro la resistenza agli antibiotici, Tomás sottolinea anche il potenziale dei fagi, ma ammette che non saranno questi virus a combattere la battaglia finale contro i superbatteri. In effetti, in questa corsa evolutiva senza fine, i microbi resistenti imparano anche a evitare l’attacco dei fagi, ipotizza. “I ricercatori belgi hanno condotto uno studio osservazionale con 100 pazienti con diverse infezioni in luoghi diversi. Hanno semplicemente utilizzato 26 fagi, preadattandoli ai batteri responsabili dell’infezione e hanno ottenuto un successo di eradicazione con un miglioramento clinico compreso tra il 65% e il 77%. Ma c’è stata una resistenza innata del 40% dei batteri al fago. Cioè i batteri hanno meccanismi innati di resistenza agli antibiotici, ai fagi e ad ogni stress. Pertanto, cercare aree comuni in questi meccanismi molecolari di risposta allo stress ci consentirebbe di sviluppare un trattamento con maggiori potenzialità”, afferma il ricercatore.

Nel caso del progetto internazionale coordinato da Inibic, l’obiettivo è testare i fagi contro un tipo di microbi molto particolare: i batteri persistenti. “Dopo anni di studio della risposta dei batteri all’infezione dei fagi, abbiamo osservato diversi meccanismi molecolari di resistenza che consistono nel dire ai batteri di entrare in uno stato di latenza. E abbiamo pensato di poter contrastare questo fenomeno, ovvero contrastare lo sviluppo di batteri persistenti responsabili di infezioni croniche”, spiega Tomás.

Gli scienziati hanno identificato batteriofagi capaci di agire contro quei batteri persistenti che, in qualsiasi situazione di stress, diventano invisibili e sfuggono all’attacco di qualsiasi agente che voglia eliminarli, siano essi antibiotici o fagi. “Penso che se riusciamo a sradicare questo tipo di popolazione, elimineremo completamente l’infezione”, spiega Tomás. Il progetto prevede di creare una banca di fagi e batteri persistenti, oltre a testare combinazioni di antibiotici e fagi per neutralizzare questi microbi super resistenti.

estremità sciolte

La ricerca sui fagi sta accelerando, ma ci sono ancora punti in sospeso che fanno inciampare i ricercatori. Pertanto, sebbene esistano prove osservative di storie di successo e dati che dimostrano che la terapia fagica è un approccio terapeutico sicuro, esiste anche scetticismo riguardo ai risultati di efficacia all’interno della comunità scientifica. Una revisione di questi trattamenti spiega che, “nonostante prove osservazionali convincenti, i moderni studi clinici, sebbene abbiano costantemente dimostrato la sicurezza, finora non hanno dimostrato in modo coerente l’efficacia” e rileva che questa efficacia limitata “deriva da sfide cliniche e caratteristiche microbiologiche uniche dei batteri fagici”. terapia.

Ciò che conta, ad esempio, è il fatto che si tratta di un trattamento molto personalizzato, in cui il fago o il cocktail di fagi viene utilizzato per un batterio molto specifico in un paziente molto specifico. Non tutti i pazienti necessitano della stessa dose o degli stessi tipi di fagi. Inoltre, i preparati “richiederanno continui aggiustamenti e riformulazioni per adattarsi ai cambiamenti nelle popolazioni batteriche e nei modelli di resistenza”, spiegano gli autori della revisione. Né aiuta il numero di fagi clinicamente utili nell’ambiente: “Sarebbe impossibile sottoporre ciascun fago, o combinazione di fagi, a studi clinici per un singolo tipo di infezione, tanto meno per la varietà di infezioni batteriche a cui i farmaci potrebbero essere applicati”.

La realtà di questi farmaci vivi si scontra con la rigidità del quadro normativo, che può portare a ritardi nell’approvazione dei trattamenti e a incertezze nella standardizzazione delle terapie. E tutto ciò, come in una sorta di effetto domino, incoraggia anche la riluttanza dell’industria farmaceutica a investire in questi approcci.

Uno studio sottolinea invece che le conoscenze sui fagi sono ancora limitate e che l’intera gamma di interazioni tra il virus e i batteri in cui sono incorporati, ad esempio, non è compresa con precisione. Gli autori sollevano anche “preoccupazioni per la sicurezza”: “I fagi sono entità biologiche complesse e possono teoricamente trasferire geni batterici dannosi (come i geni della resistenza agli antibiotici) tra batteri o innescare risposte immunitarie avverse”, sottolineano.

Gli autori dell’articolo in Le malattie infettive di Lancet, D’altro canto chiariscono che “sebbene i fagi possano indurre una risposta diretta da parte del sistema immunitario, non vi è alcuna indicazione che possano causare danni alle cellule umane”. E chiariscono che, sebbene i fagi possano autoamplificarsi, provocando la morte dei batteri, non si replicano all’infinito: questo processo di crescita si interrompe quando i batteri che prendono di mira scompaiono.

Gli esperti consultati concordano sulla necessità di regolamentare adeguatamente l’uso di questa strategia terapeutica – in Spagna viene utilizzata soprattutto come uso compassionevole o in contesti di studi scientifici – per poter disporre più facilmente dei fagi e sfruttare il loro potenziale al 100%. %. Per garantire la qualità dei cocktail di fagi, Tomás sostiene la creazione di una rete nazionale di terapia dei fagi nei centri di terapia avanzata. Preparando cioè queste cure in laboratori scientifici superspecializzati, come quelli dove si produce la terapia CAR-T, un’immunoterapia che consiste nell’estrarre i linfociti del paziente, modificarli geneticamente affinché riconoscano le cellule tumorali e reinfonderli nel paziente.