Nicholas McGranahan, ricercatore: “Se non teniamo conto della teoria dell’evoluzione del cancro, falliremo” | Salute e benessere

Quando Darwin scriveva L’origine delle specie Non stava pensando al cancro, ma in qualche modo anche la sua teoria dell’evoluzione lo includeva. Dopotutto, anche le cellule tumorali, come gli esseri viventi, combattono per sopravvivere, accumulano cambiamenti e li trasmettono alla loro prole. Da alcuni anni molte ricerche sono dedicate allo studio dei tumori come processo evolutivo, poiché sono questi meccanismi a spiegare che non esistono due tumori uguali, che possono trasformarsi fino a produrre metastasi o che generano cambiamenti che possono farli resistere ai trattamenti. . Gli studi cercano di ricostruire il tuo passato per predire il tuo futuro e, quindi, migliorare la prognosi e progettare trattamenti più efficaci.

Nicholas McGranahan è ricercatore presso l’University College di Londra e quest’anno ha vinto il prestigioso premio Blavatnik per giovani ricercatori del Regno Unito. Secondo la sentenza del concorso, lo ha fatto “gettando le basi per esplorare lo sviluppo del tumore come processo evolutivo”, sviluppando strumenti per aiutare a comprendere gli errori genetici accumulati durante lo sviluppo di un tumore. Recentemente ha partecipato a una conferenza sulla resistenza ai trattamenti, organizzata dall’Istituto di ricerca biomedica di Barcellona (IRB). Durante quella visita, ha parlato con questo giornale di evoluzione e cancro, di teoria dei giochi e della scelta tra pessimismo e realismo ottimista.

Chiedere. Prima si parlava di cancro al polmone o al seno, come se ogni caso fosse molto simile. Adesso si dice che ogni tumore è unico e si evolve anche nel tempo. Cosa è cambiato?

Risposta. Penso che ora abbiamo la tecnologia per sapere non solo che ogni tumore è diverso, ma che in realtà tutte le cellule di un tumore sono diverse l’una dall’altra. Nel 1976 fu pubblicato un articolo fondamentale che introduceva la visione del cancro come processo evolutivo, ma in realtà si supponeva già che fosse così. Quando si osservavano i tumori al microscopio, questa diversità si vedeva già, ma non si riusciva a capire quanto fosse così estesa e così importante. La tecnologia ora ci permette di studiare tutti questi cambiamenti, cosa li causa e come possono causare resistenza ai trattamenti se il tumore non viene completamente eliminato. È una sfida enorme.

P. Quali somiglianze e differenze ci sono tra l’evoluzione del cancro e ciò che solitamente intendiamo per evoluzione in natura?

R. Lo schema di base è lo stesso. Perché si verifichi l’evoluzione sono necessarie tre condizioni: deve esserci diversità, i cambiamenti devono poter essere trasmessi alla prole e deve esserci una lotta per la sopravvivenza. Nel cancro tutti e tre sono soddisfatti. Poi ci sono alcune differenze: la principale è la velocità, perché avviene durante la vita di una persona invece che nell’arco di milioni di anni. Cerchiamo di ricostruire il passato del tumore per capirne il presente e predire il futuro, ma non abbiamo fossili.

P. Questa diversità può generare molte differenze tra ciascuna regione dello stesso tumore. Come possiamo diagnosticare e scegliere il trattamento giusto se una biopsia non ci fornisce il quadro completo?

R. Sì, questa è una domanda fondamentale: come possiamo sapere che il campione analizzato dal medico è rappresentativo dell’intero tumore? Ma più tumori sequenziamo e studiamo, apprendiamo che ci sono modelli, alcune alterazioni che chiamiamo core e che saranno sicuramente presenti in tutto il tumore. Le terapie che funzionano meglio di solito mirano a questi cambiamenti. Tuttavia, potrebbero essercene altri che non rileviamo o che compaiono successivamente e che causano resistenza ai trattamenti. Queste resistenze possono manifestarsi in molti modi, perché la diversità è straordinaria. È un po’ come le “forme infinite” di cui parlava Darwin. E questa è una complicazione chiave.

P. Che la resistenza alle cure sia uno dei problemi della medicina di precisione, giusto? Pensi che stia soddisfacendo ciò che ci si aspettava da lei?

R. Sfortunatamente, l’emergere di resistenze è più una norma che un’eccezione. Se trattiamo solo un’alterazione, spesso possiamo prevedere che la resistenza apparirà nel tempo, anche come apparirà. Molte volte possono uccidere il tumore in laboratorio, ma nei pazienti i tumori sono più grandi e hanno più meccanismi di resistenza. Penso che dobbiamo essere più intelligenti nel modo in cui applichiamo questi trattamenti e che abbiamo bisogno anche di altre linee di ricerca. È complicato, ma se usi solo una lampada, vedrai solo ciò che illumina quella lampada.

Una delle chiavi del successo dell’immunoterapia è che, sebbene possa essere considerata in qualche modo medicina di precisione, in realtà ciò che fa è stimolare i linfociti a colpire un’ampia varietà di alterazioni, non solo una specifica.

P. Nel loro gruppo hanno studiato come il tumore possa nascondere queste alterazioni in modo che le difese non le rilevino e resistano anche all’immunoterapia.

R. E’ vero. Funziona meglio nei tumori con molte mutazioni, come i tumori polmonari o i melanomi. Poiché i cambiamenti sono così numerosi, stimolano le difese in modo tale che queste possano essere in grado di superare questi meccanismi. Se si osserva l’evoluzione in natura, a volte si verificano vicoli ciechi e le specie si estinguono.

P. Uno dei suoi obiettivi è riuscire a prevedere l’evoluzione dei tumori. Sono in grado di farlo adesso?

R. Ci sono alcuni elementi che lo sono, ma non siamo ancora in quella situazione. Dobbiamo conoscere meglio le regole e i processi attraverso i quali i cambiamenti compaiono e vengono selezionati, ma in questo senso siamo molto migliori rispetto a dieci anni fa e continueremo ad avanzare.

P. Sono già allo studio strategie di trattamento basate sull’evoluzione. Alcuni di essi si basano sulla teoria dei giochi, come la “tattica del gambetto o dello sciocco”.

R. Sì, sono idee attraenti, anche se non sappiamo ancora quanto saranno realizzabili. Quello di cui parli consiste nell’usare un trattamento per forzare il tumore ad evolvere verso uno stato in cui un secondo trattamento sia più efficace. Un’altra sarebbe la terapia adattiva [en la que no se busca destruir el tumor, sino estabilizarlo y evitar que se vuelva resistente]con il quale sono stati condotti alcuni studi clinici, ma è difficile sapere ancora quale sarà il suo valore. In generale bisognerà prestare attenzione agli abbinamenti possibili. Ciò che sembra chiaro è che nel cancro dobbiamo sempre tenere presente l’evoluzione. Se non ne teniamo conto, falliremo.

P. L’evoluzione dei tumori può anche portare a metastasi con così tanti cambiamenti che assomigliano a malapena al tumore originale e questo li rende molto difficili da trattare. Cosa ci dicono questi studi evoluzionistici su di loro?

R. A volte compaiono molto presto, anche prima che si possa individuare il tumore. Ma nella maggior parte dei casi si manifestano più tardi, rendendo possibile la guarigione se il tumore primario viene completamente rimosso. Ciò che abbiamo visto con gli studi evoluzionistici è che non esiste un singolo evento chiave che definisca la metastasi. L’immunoterapia a volte funziona contro di loro, ma non credo che ci sarà un unico trattamento efficace in tutti i casi. È sempre più complesso di così.

P. È tutto così complesso che la logica sembra portare al pessimismo. Ma un altro modo di vedere la cosa è che possiamo almeno studiarlo e migliorare ciò che non funzionava.

R. Sì, scelgo sicuramente l’opzione ottimistica [sonríe]. È una domanda che mi pongo spesso. Gran parte del lavoro che svolgiamo dimostra la complessità che affrontiamo, ma è meglio sapere qual è il problema piuttosto che presumere che sia semplice e arrivare a risposte sbagliate. L’aspetto positivo è che vediamo che ci sono modelli di cambiamento che si ripetono e che non sono del tutto casuali. Se riusciamo a capirli, saremo in una posizione migliore per fermarli o prevenirli.

P. A volte si sente dire che l’evoluzione del cancro non ha molto successo. Se riuscisse ad adattarsi bene, ciò non causerebbe la morte della persona, ma piuttosto vivrebbe con lei.

R. Ebbene, il cancro è diverso da un’infezione virale, ad esempio, in quanto prendiamo in considerazione il virus e il suo ospite. Il cancro non è un agente patogeno estraneo, quindi rappresenta sempre una mancanza di controllo. Non è trasmissibile (tranne in rari casi), quindi non c’è mai una prospettiva di sopravvivenza infinita. Si potrebbe dire che il cancro rappresenta una sorta di atavismo per cui la cellula agisce a scapito della vita multicellulare.

P. Perché hai scelto questo indirizzo di studi?

R. Beh, ho studiato scienze naturali e sono rimasto affascinato dall’evoluzione. Poi ho capito che avrei potuto ricercarlo e avere un’applicazione clinica. E il cancro è sicuramente il miglior sistema per studiare i processi evolutivi.

P. Suppongo quindi che tu sia d’accordo con la frase di Dobzhanksy, secondo cui “niente in biologia ha senso se non alla luce dell’evoluzione”.

R. Assolutamente. Se lo ignoriamo, sarà a nostro rischio e pericolo. Per comprendere il cancro dobbiamo comprenderne l’evoluzione.