Se decenni e decenni di ricerca sul cancro hanno dimostrato qualcosa, è che non esiste una bacchetta magica per sconfiggere il problema. La comunità scientifica sa con sempre maggiore certezza che il successo della lotta contro i tumori più aggressivi passa attraverso l’attacco su più fronti contemporaneamente per impedire, a tutti i costi, la fuga di alcune cellule tumorali che permettono alla malattia di progredire. Due nuove indagini indipendenti sono state pubblicate contemporaneamente questo mercoledì sulla rivista La Lancetta approfondire questa strategia nel contesto del cancro al fegato e confermare che la combinazione di due terapie mirate con un intervento tradizionale che interrompe le vie nutrizionali del tumore ritarda la progressione della malattia. I due studi, entrambi di fase III, valutano diverse combinazioni di farmaci, ma con una strategia comune: attaccare il tumore da fronti diversi per massimizzare l’efficacia.
Una delle indagini, denominata LEAP-012, è consistita in un approccio terapeutico a tre vie contro un tumore allo stadio intermedio che, pur non essendosi diffuso ad altre parti del corpo, ha dimensioni che ne rendono già impossibile l’asportazione: il carcinoma epatocellulare non metastatico non resecabile. In uno studio clinico, i ricercatori dell’Idibaps-Clínic di Barcellona hanno dimostrato che l’aggiunta di lenvatinib (una terapia molecolare) e pembrolizumab (un’immunoterapia) alla chemioembolizzazione tradizionale (bloccando l’afflusso di sangue al tumore) migliora la sopravvivenza libera da progressione. Cioè il tempo che il paziente trascorre in vita senza progressione del tumore. I risultati del trial clinico, ammettono gli scienziati, sono modesti – la sopravvivenza libera da progressione passa da 10 mesi con la sola chemioembolizzazione a 14,6 con la triplice iniezione – ma segnano un punto di svolta in una tipologia di tumore priva di innovazioni terapeutiche. era stato raggiunto per due decenni. Quasi mezzo migliaio di pazienti hanno partecipato alla ricerca.
Nell’altro studio (EMERALD-1), condotto dalla Clínica Universidad de Navarra (CUN), i ricercatori hanno anche testato una strategia a tre vie nel cancro del fegato non operabile: in uno studio con 616 pazienti, hanno aggiunto la chemioembolizzazione convenzionale a quella combinazione di durvalumab (un immunoterapico) e bevacizumab (un farmaco che blocca la crescita dei vasi sanguigni) e ha scoperto che rallentava anche la progressione della malattia: la combinazione delle due terapie mirate hanno ritardato la progressione del cancro di 6,8 mesi rispetto ai partecipanti allo studio che avevano ricevuto placebo.
Ogni anno in Spagna si verificano circa 6.000 casi di cancro al fegato. Nella stragrande maggioranza dei casi (90%), i pazienti hanno una pregressa cirrosi dovuta all’epatite B o C, dovuta all’abuso di alcol o associata a malattie metaboliche. Josep Maria Llovet, professore di Medicina ed Epatologia all’Università di Barcellona e professore dell’ICREA all’Idibaps, sottolinea che il 30% dei tumori viene diagnosticato negli stadi iniziali e l’approccio terapeutico consiste solitamente nella rimozione della massa cancerosa, trapianto di fegato o radioembolizzazione (microonde che eliminano il tumore quando è piccolo). Ma ci sono altri casi in cui il cancro è già più avanzato, sottolinea: “Tra il 40% e il 50% dei tumori vengono rilevati in stadi avanzati, quando si verifica un’invasione dei vasi sanguigni o dei linfonodi o ci si diffonde con metastasi . Ma c’è un altro 25% dei tumori che vengono rilevati negli stadi intermedi e la chemioembolizzazione è il trattamento standard”. Proprio a questi ultimi mirano i nuovi approcci terapeutici appena sperimentati.
“Dopo 20 anni con un trattamento meccanico, in cui abbiamo impedito la nutrizione del tumore bloccando l’arteria nutritiva e rilasciando la chemioterapia regionale [en la zona]abbiamo iniziato ad avere un trattamento combinato con la terapia sistemica”, spiega Llovet, che è il ricercatore principale internazionale dello studio LEAP-012. Proprio lo stesso gruppo Idibaps-Clínic è stato quello che ha ideato la chemioembolizzazione due decenni fa, da allora il trattamento standard.
Questo intervento è stato un catalizzatore nella pratica clinica, ma il suo effetto è stato limitato e questi pazienti hanno continuato ad avere, a medio termine, una prognosi sfavorevole. Il nuovo approccio descritto nello studio pubblicato in La Lancetta È un passo avanti per un gruppo di pazienti che necessitavano “urgentemente” di migliori risultati terapeutici, secondo Llovet: “Con il trattamento standard abbiamo ottenuto una sopravvivenza di circa 25 mesi, ma dopo otto mesi il tumore è progredito. Con questo nuovo trattamento, la sopravvivenza libera da progressione è di 15 mesi e abbiamo ridotto globalmente la probabilità di progressione del 34% in più di un terzo dei pazienti. “Si prevede che questi risultati cambieranno la pratica clinica nel 25% dei pazienti affetti da questo tumore in tutto il mondo”.
Tripla azione
La nuova strategia del team Idibaps prevede di sparare a tre bersagli tumorali contemporaneamente. Da un lato, con la chemioembolizzazione, il tumore viene affamato bloccando l’arteria nutriente, l’autostrada attraverso la quale entrano le sostanze nutritive che gli permettono di crescere, e la chemioterapia viene rilasciata nella stessa massa cancerosa per annientare le cellule maligne in modo più efficiente. Quindi, con lenvatinib, che è un inibitore multichinasi, i percorsi che consentono al tumore di rivascolarizzarsi (sviluppare vasi sanguigni) vengono bloccati, il che aiuta a fermare la progressione delle cellule tumorali. E infine, con pembrolizumab si tolgono i freni molecolari che il tumore ha posto sul sistema immunitario per evitare di essere attaccato.
“Il 75% dei pazienti trattati ottiene una risposta obiettiva [una reducción de al menos el 30% del diámetro del tumor]. Prima, con la sola chemioembolizzazione, riguardava il 50% dei pazienti”, spiega Llovet. L’impatto sulla sopravvivenza globale, ammettono gli autori, ha mostrato un trend non ancora statisticamente significativo, ma invitano a studiare i risultati quando ci sarà un maggiore follow-up dei pazienti inclusi nello studio. Finora sono stati seguiti per circa 26 mesi.
Nel caso dello studio EMERALD-1, gli autori assicurano che il rischio di progressione della malattia o di morte è diminuito del 23%, anche se ammettono che lo studio è ancora in corso per poter analizzare in futuro la sopravvivenza complessiva dei pazienti. Bruno Sangro, direttore del Servizio di Epatologia del CUN e autore principale dello studio, spiega, in una nota, che i risultati della sua ricerca rappresentano “un progresso importante” per un gruppo di pazienti per i quali “non vi erano stati progressi in più di 20 anni” e aggiunge che “si tratta di un’alternativa terapeutica realistica per coloro che non possono sottoporsi a un intervento chirurgico”.
Queste sinergie tra diversi approcci terapeutici seguono anche il percorso scientifico di portare farmaci di precisione, come l’immunoterapia o la terapia molecolare, a stadi sempre più precoci della malattia. Per quanto riguarda lo studio Idibaps, María José Safont, portavoce della Società Spagnola di Oncologia Medica (SEOM) e oncologa del Consorzio Ospedaliero Universitario Generale di Valencia, assicura che questo nuovo approccio terapeutico “rappresenta un’innovazione significativa nel tentativo di migliorare i risultati in una popolazione di pazienti con opzioni terapeutiche limitate.
Safont, che non è stato coinvolto in questa ricerca, mette in prospettiva il miglioramento di cinque mesi nella sopravvivenza libera da progressione ottenuto da una delle nuove combinazioni di farmaci: “Si tratta di un progresso clinicamente rilevante nel contesto del carcinoma epatocellulare, poiché è è una malattia con una prognosi generalmente sfavorevole. Questo aumento della sopravvivenza porta a un ritardo nella progressione del tumore e può migliorare la qualità della vita dei pazienti. Sebbene una differenza di cinque mesi possa sembrare modesta a priori, in oncologia rappresenta un progresso significativo, soprattutto nelle malattie con opzioni terapeutiche limitate”.