È sorprendente, ma praticamente fino all’altro giorno l’umanità non era a conoscenza della forma dei mattoni fondamentali della vita. Il 22 luglio 2021 la società Google DeepMind ha annunciato di essere riuscita a prevedere, con una precisione senza precedenti, la struttura di quasi tutte le proteine che compongono un essere umano. Due dei suoi scienziati, Demis Hassabis e John Jumper, hanno quindi vinto l’ultimo Premio Nobel per la chimica insieme al biochimico David Baker, che ha ottenuto progressi simili all’Università di Washington. Resta però da capire cosa succede quando una mutazione sconvolge tutto. Un team di quattro ricercatori, tra cui lo spagnolo Antoni Beltran, presenta oggi un primo catalogo con mezzo milione di mutazioni. Lo hanno chiamato “il dominio umano 1” ed è un salto verso la vera medicina personalizzata, con farmaci adattati a ciascun individuo.
Ogni persona ha una molecola di DNA unica ed eccezionale all’interno di ciascuna delle sue cellule. Si tratta di una sorta di manuale di 20.000 pagine – i geni -, ciascuno con le istruzioni per produrre diverse proteine, minuscole macchine preposte a svolgere le funzioni essenziali della vita: l’insulina che regola il livello degli zuccheri, la cheratina dei capelli, l’emoglobina che trasporta l’ossigeno nel sangue, il collagene delle ossa, la pepsina che agisce nello stomaco durante la digestione.
Un piccolo errore su ogni pagina del DNA può vanificare il significato delle istruzioni, come se un errore di battitura in un manuale facesse sì che venisse realizzato un ventaglio invece di un elicottero. Queste mutazioni missenso sono la causa di un terzo di tutte le malattie genetiche umane conosciute. Il bioinformatico Antoni Beltran, nato nella città valenciana di Quartell 32 anni fa, afferma di essere affascinato da questa complessità della vita. Ha terminato i suoi studi di Biochimica con tale eccellenza che ha vinto il Premio Nazionale di Fine Anno. Ora, al Centro per la Regolazione Genomica di Barcellona, sta cercando di trovare una risposta a una delle domande più diaboliche della biologia: è possibile prevedere con precisione tutte le caratteristiche di una proteina dalla sequenza di istruzioni scritte nel DNA ?
“Lo otterremo più velocemente di quanto sembrasse”, proclama. La sua voce sembra convinta dall’altra parte del telefono. Il suo capo, il britannico Ben Lehner (Oxford, 46 anni), ha proposto nel 2021 di iniziare a stilare un catalogo di tutte le possibili mutazioni nelle regioni chiave di ciascuna proteina umana. Il compito era arduo, ma i due idearono una strategia ingegnosa per condurre esperimenti su larga scala. Per prima cosa hanno modificato le cellule di lievito in modo che dipendessero da una proteina di topo per dividersi. Poi hanno preso delle proteine umane, con tutte le possibili mutazioni, e le hanno fuse una ad una con la proteina del topo. Se la proteina umana è adeguatamente ripiegata, il lievito può dividersi. E più velocemente si moltiplica, più stabile sarà la proteina umana.
Alberto Garcia
Antoni Beltran e Ben Lehner presentano questo mercoledì gli straordinari risultati del loro lavoro. Hanno misurato la stabilità di 563.000 mutazioni missenso in più di 400 tipi di proteine umane, cifre che sono praticamente cinque volte quelle fatte finora a livello mondiale, secondo i loro calcoli. “Se saremo in grado di comprendere tutti questi meccanismi, saremo in grado di adattare il miglior trattamento possibile per ciascun paziente a seconda della mutazione che ha”, celebra Beltran. Il suo lavoro è pubblicato sulla rivista Naturariferimento per la comunità scientifica mondiale.
Il quartetto ha analizzato 621 mutazioni missenso note per contribuire a diverse malattie. I loro risultati rivelano che il 60% di queste mutazioni riduce la stabilità delle proteine. Gli autori citano l’esempio delle cristalline, le proteine strutturali predominanti nel cristallino dell’occhio. Tre mutazioni su quattro associate alla formazione della cataratta rendono le lenti più instabili e si aggregano, offuscando la vista.
Beltran e Lehner menzionano anche la sindrome AEC, un disturbo caratterizzato dalla fusione parziale delle palpebre; e ridurre la miopatia corporea, una malattia rara caratterizzata da progressiva debolezza muscolare. In entrambi i casi, le mutazioni rendono una proteina instabile e formano aggregati. “Riveliamo, su una scala senza precedenti, come le mutazioni causano malattie a livello molecolare”, afferma Beltran. Al loro lavoro hanno partecipato anche gli scienziati Xiang’er Jiang e Yue Shen, del colosso cinese BGI.
Il bioinformatico Alan Rubin è stato uno dei fondatori della grande piattaforma internazionale ad accesso aperto – chiamata MaveDB – che dal 2019 ha raccolto tutti gli effetti noti delle varianti proteiche mutate. Rubin applaude il fatto che i ricercatori di Barcellona abbiano condiviso i loro preziosi risultati in questo database, ancor prima di pubblicarli sulla rivista Natura. “Hanno chiaramente dimostrato l’importanza di misurare la stabilità delle proteine, poiché si tratta di un meccanismo importante attraverso il quale le varianti genetiche possono contribuire alle malattie”, sottolinea questo scienziato del Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, a Melbourne (Australia).
Gli autori riconoscono “un’importante limitazione”. Il loro lavoro non ha analizzato le proteine complete, ma piuttosto le loro aree chiave, i cosiddetti domini, che sono regioni specifiche che possono ripiegarsi in modo indipendente e avere le proprie funzioni. Alan Rubin sottolinea che è proprio questo approccio che ha permesso loro di eseguire questo esperimento su larga scala. “Questo studio mostra chiaramente anche che esistono molte varianti che causano malattie ma non influenzano la stabilità delle proteine. C’è ancora molto da fare per migliorare la nostra comprensione di questi fenomeni», sottolinea.
I quattro ricercatori citano l’esempio della sindrome di Rett, una malattia genetica rara, associata al disturbo dello spettro autistico, che colpisce maggiormente le ragazze. È causata da mutazioni nel gene MECP2, che contiene le istruzioni per produrre una proteina essenziale per lo sviluppo del cervello. La nuova analisi mostra che le mutazioni non destabilizzano la proteina, ma alterano la sua capacità di legarsi al DNA per regolare altri geni.
Ben Lehner è uno degli ultimi membri della Royal Society, la prestigiosa accademia scientifica britannica fondata nel 1660 alla quale appartenevano luminari come Charles Darwin, Albert Einstein, Rita Levi-Montalcini e Santiago Ramón y Cajal. Per Lehner e i suoi tre colleghi, il primo dominio umano “fa parte di uno sforzo globale per determinare le conseguenze di ciascuna mutazione in ciascuna proteina umana”. A suo avviso, misurare le proprietà biofisiche di milioni di varianti di proteine mutate permetterà di individuare modelli e generare strumenti di intelligenza artificiale, in grado di fare previsioni precise dalla pagina del libro sul DNA, come già fa il programma AlphaFold di Google DeepMind con le proteine normali . “È questione di tempo”, afferma Beltran.