Una nuova analisi genomica riesce a dare ‘nome e cognome’ alle malattie ultra rare di 23 bambini | Salute e benessere

Le istruzioni per la vita sono racchiuse all’interno di ogni cellula, in una prodigiosa molecola chiamata DNA. Lì, in quella specie di libro con 3 miliardi di lettere chimiche, ci sono le linee guida per far funzionare l’essere umano e i geni, costituiti da tratti di DNA, sono le pagine che custodiscono le ricette specifiche per produrre le proteine ​​necessarie a costruire, riparare e mantenere l’organismo. In un costante esercizio di ingegneria genetica naturale, un intermediario, l’RNA, trasmette e converte il messaggio di vita contenuto nel DNA in proteine ​​che ci permettono di respirare, muoverci o mangiare. Ecco come funziona l’ingranaggio più basilare della vita. E di solito lo fa bene. Ma, a volte, in questo processo ci sono errori, fallimenti, che possono scatenare malattie.

Il genoma è così complesso che gli intoppi nel meccanismo della vita possono verificarsi quasi ovunque. Una mutazione in un gene, in più, in parti diverse della stessa pagina molecolare… Pertanto, trovare il difetto genetico a volte diventa un’odissea. Soprattutto quando l’alterazione è in regioni sconosciute del genoma o non c’è quasi nessuna storia di casi simili per confrontarla o studiarla. Questo è ciò che accade, soprattutto, nelle malattie minoritarie: l’80% di esse ha una causa genetica, ma determinarne l’origine può essere complicato. Una piattaforma diagnostica innovativa, promossa dai ricercatori del Centro Nazionale di Analisi Genetica (CNAG) e dell’Ospedale Sant Joan de Déu di Barcellona, ​​ha fatto un salto scientifico in questo campo ed è riuscita a identificare l’origine delle malattie neuromuscolari di 23 bambini. Alcuni aspettavano la diagnosi esatta da più di otto anni.

Uno di loro è Martí Solé, 10 anni. Fin dalla nascita, «era chiaro che qualcosa non andava», dice all’altro capo del telefono sua madre, Pilar Duque: «È nato con ipotonia, difficoltà respiratorie… Sembrava che si trattasse di artrogriposi. , ma successivamente è stato escluso. E abbiamo continuato a lungo con la questione della diagnosi”. Negli ultimi tre decenni la scienza ha fatto progressi nella conoscenza delle alterazioni molecolari che causano le malattie neuromuscolari, un gruppo di disturbi dalla sintomatologia molto eterogenea che colpisce tra lo 0,1% e lo 0,2% della popolazione mondiale. Sono infatti più di 700 i geni associati allo sviluppo di queste condizioni cliniche, ma nonostante questo salto scientifico, più della metà delle famiglie colpite non conosce ancora l’origine della propria malattia.

Durante i primi anni di vita di Martí, la famiglia visse con molte incognite sulla sua malattia e continui ricoveri ospedalieri a causa di problemi respiratori e altri sintomi che si presentavano. “Si finisce per imparare il gergo medico, conoscere la rianimazione cardiopolmonare e avere una valigia pronta per correre in ospedale da un momento all’altro. Infatti chiamo Sant Joan de de Déu l’appartamento Esplugues [el municipio donde se ubica el centro pediátrico]”, spiega Duque con sarcasmo.

In quel mare di incertezza, con continui ricoveri in ospedale e pediatri che ammettevano di non sapere cosa dire a quella famiglia piena di dubbi e domande, la madre ricorda la visita dell’équipe di malattie neuromuscolari di Sant Joan de Déu per proporle partecipare a uno studio di analisi genetica più ampio è arrivato “come l’acqua di maggio”. Hanno sequenziato il suo genoma e quello dei suoi genitori e quando il bambino aveva sette anni, i ricercatori sono riusciti a identificare l’origine della malattia neuromuscolare di cui soffriva il bambino: Martí aveva una carenza della proteina GLDN. Con lui ci sono quattro bambini nel mondo affetti da questa malattia.

La nuova analisi genetica, i cui risultati sono stati pubblicati sulla rivista Giornale europeo di genetica umanaè riuscita a dare nomi e cognomi a malattie molto rare con diagnosi estremamente complesse. La ricerca fa parte di un ampio progetto europeo per testare questa tecnica anche nei tumori ereditari, nelle malattie neurodegenerative e in altre che generano un elevato grado di disabilità intellettiva. Nel caso delle malattie neuromuscolari, lo studio tra il CNAG e Sant Joan de Déu ha reclutato 58 pazienti pediatrici affetti da queste malattie, ma senza una diagnosi genetica chiara. La percentuale di successo con questo sistema è stata del 40%.

Esplora regioni sconosciute

Leslie Matalonga, autrice dello studio e responsabile del Dipartimento di Genomica Clinica del CNAG, sottolinea la complessità di individuare l’alterazione genetica che causa la malattia in questi contesti: “Se il DNA è distribuito in 46 libri [los cromosomas] e ogni gene è un capitolo, quando una lettera fallisce in quel capitolo, ci sarà una ripercussione. Ma queste malattie sono rare, sono pochi i gruppi di esperti che le riconoscono clinicamente e danno loro un nome. Inoltre, i sintomi sono diversi e possono essere progressivi, guardi un sintomo e pensi che stia andando in una direzione. [molecular]ma poi appare un’altra casella e va su un altro percorso. Potrebbero anche essere interessati diversi punti: ci sono percorsi che possono coinvolgere 2.000 geni”.

La nuova analisi genetica, afferma il ricercatore, amplia la prospettiva e va oltre gli studi genetici utilizzati abitualmente negli ospedali. “Nella routine ospedaliera l’esoma viene sequenziato, come se si osservassero le parti sottolineate del capitolo. Ma guardiamo anche ciò che non viene sottolineato. “Effettuiamo ricerche a livello dell’intero genoma, in regioni sconosciute, esaminiamo DNA e RNA e integriamo tutti questi dati con informazioni cliniche”.

Lo studio inizia con un’analisi clinica esaustiva dei sintomi del paziente e poi vengono aggiunte due tecniche di analisi molecolare. Da un lato, il cosiddetto sequenziamento del genoma del trio, che consiste nell’ottenere la sequenza completa del DNA del paziente e dei suoi genitori. Matalonga spiega che, per analizzare il Dna di un paziente, lo si confronta con quello di una popolazione sana: «Ciascuno di noi, quando facciamo lo studio con genomi di riferimento, presenta tre milioni di cambiamenti. Quando guardi i genitori, che sono sani, cerchi di assicurarti che non abbiano la combinazione di alterazioni genetiche che cerchi: il cambiamento potrebbe essere nuovo, poiché si forma una mutazione casuale nell’individuo e quindi vedremmo de novo cambiamenti nel bambino in quel momento confrontarlo con i genitori; oppure può anche darsi che i genitori siano portatori di un cambiamento patogeno perché ne hanno una sola copia [de ese gen defectuoso]. E se per sfortuna il bambino eredita le due brutte copie è affetto”.

D’altra parte, gli scienziati eseguono anche il sequenziamento del trascrittoma, che è un’analisi approfondita dell’RNA, per identificare deviazioni nella composizione o nell’espressione di queste molecole. “L’RNA ti dice dove guardare”, riassume Matalonga. La tecnica ci consente di trovare modelli anomali o errori nell’espressione genica.

Ali per la ricerca

Conoscere il nome e il cognome della malattia, spiega il ricercatore, apre la porta “ad entrare nello sviluppo di farmaci, sapere come progredirà la malattia o, a livello associativo, cercare altre famiglie” con sintomi simili. È il punto di partenza per cominciare a spegnere le inquietudini e i dubbi che da sempre circondano le famiglie.

Nel caso di Martí, dice sua madre, la diagnosi molecolare ha aggiunto informazioni e conoscenze, ma non ha cancellato l’incertezza. Ci sono solo quattro casi della sua malattia nel mondo e lui è il più anziano: “Continuiamo con la questione del decorso della malattia e dobbiamo imparare a convivere con quell’incertezza. Oggi Martí dorme collegato a due macchine a causa della debolezza polmonare. Inoltre ha debolezza muscolare, è già stato operato tre volte per la scoliosi, ha episodi di epilessia e gli è stato diagnosticato l’autismo, anche se non si sa se questo sia correlato alla malattia.” Almeno, festeggia Duque, ci sono ricerche in corso: quest’estate, il minore è stato sottoposto a una biopsia muscolare per confrontare il suo caso con quello di un bambino svizzero affetto dalla stessa malattia, ma che non ha sviluppato autismo, con l’intenzione di indagare se questo disturbo è correlato o meno alla condizione neuromuscolare.

Da parte loro, anche gli scienziati del CNAG stanno proseguendo una nuova fase di studi focalizzata sui pazienti pediatrici oggetto della ricerca che non hanno ancora risposte. In più di trenta casi non sono riusciti a identificare l’alterazione molecolare che causa la malattia neuromuscolare di cui soffrono. “Stiamo raccogliendo le informazioni genomiche di questi casi che non sono stati diagnosticati per cercare di trovare dove c’è un errore comune, per vedere se troviamo alterazioni.”